科学家发现前列腺素逆转大脑衰老 - 版本历史

2021年3月7日 (日) 00:37 明华

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 前列腺素类物质有20碳的不饱和脂肪酸，其中E型前列腺素在机体中分布最为最为广泛。前列腺素e2是由前列腺分泌的一种激素，对女性子宫有收缩作用。
 年1月20日斯坦福大学医学院Katrin I. Andreasson研究团队在nature杂志上发表文章发现在衰老的巨噬细胞和小胶质细胞中，PGE2信号通过其EP2受体促进葡萄糖转化为糖原，减少葡萄糖的利用，并限制线粒体呼吸。而在抑制PGE2-EP2受体信号通路后能够使老年小鼠年轻化（1）。
 研究人员发现65岁以上老年人的单核细胞源性巨噬细胞中PGE 2的合成增加，并且PGE 2的受体EP2也明显增加。PGE 2能够降低上述巨噬细胞的糖酵解（ECAR）并抑制线粒体的耗氧率（OCR），这种降低作用成剂量依赖性，即PGE 2的浓度越高，对巨噬细胞的代谢功能抑制越严重。然而在抑制PGE 2-EP2受体信号通路后能够增强巨噬细胞的代谢能力。
 老年化中线粒体形态变化
 在老年小鼠中也发现髓细胞存在上述的功能障碍，并表现出促炎症表型。研究人员通过构建特异性敲除髓细胞EP2小鼠（EP2敲除小鼠）后其代谢能力增强，其免疫活性特点类似于年轻小鼠。
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 随后通过构建了碳的同位素标记物发现敲除EP2后促进葡萄糖进入糖酵解和TCA循环过程提高葡萄糖的利用。这就表明衰老过程中PGE2–EP2信号阻止了葡萄糖的生物利用。
 老年小鼠海马依赖的空间记忆学习出现障碍，在敲除EP2这种障碍不复存在，并且因老年化降低的海马突触蛋白水平也升高了。
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 衰老后EP2受体不仅高度表达在中枢神经系统中，在外周血液髓细胞中也高度表达。研究人员向老年小鼠不能通过血脑屏障的EP2受体抑制性，也能神奇的促进老年小鼠年轻化。
 总的来说，在衰老过程中无论是外周巨噬细胞还是中枢的小胶质细胞因限制葡萄糖的生物利用，因此“关闭”部分代谢活动，参与这些过程的主要是前列腺素E2.抑制前列腺素E2信号通路后，使老年小鼠焕发青春活力，拥有好记忆，年轻几十岁。
 其实前列腺素信号通路并不仅通过逆转吞噬细胞的代谢障碍使小鼠返老还童，还可以通过抑制 前列腺素降解酶15-PGDH 让衰老小鼠的肌肉年轻化，富有力量和弹性（2）。在老年化进程中出现各种器官或组织、细胞的衰退，可通过干细胞替代丢失的细胞或受损细胞或通过清除衰老细胞等途径防止组织进一步衰老。但是否真正意义实现返老孩童，还有待商榷。

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		+	1 个月前 · 来自专栏大脑知识科普
		+	巨噬细胞是一种白血球，源自单核细胞，几乎存在于每一个组织中，也是抵御致病微生物的第一道防线。糖酵解和氧化磷酸化两个主要代谢途径需要快速响应以满足巨噬细胞被激活后的能量需求。
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		+	在衰老进程中机体会出现不同程度的炎症反应。前列腺素E2（PGE2）是一种炎症蛋白，其水平在衰老期、多种神经退行性疾病中也升高。
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		+	前列腺素类物质有20碳的不饱和脂肪酸，其中E型前列腺素在机体中分布最为最为广泛。前列腺素e2是由前列腺分泌的一种激素，对女性子宫有收缩作用。
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		+	2021年1月20日斯坦福大学医学院Katrin I. Andreasson研究团队在nature杂志上发表文章发现在衰老的巨噬细胞和小胶质细胞中，PGE2信号通过其EP2受体促进葡萄糖转化为糖原，减少葡萄糖的利用，并限制线粒体呼吸。而在抑制PGE2-EP2受体信号通路后能够使老年小鼠年轻化（1）。
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		+	研究人员发现65岁以上老年人的单核细胞源性巨噬细胞中PGE 2的合成增加，并且PGE 2的受体EP2也明显增加。PGE 2能够降低上述巨噬细胞的糖酵解（ECAR）并抑制线粒体的耗氧率（OCR），这种降低作用成剂量依赖性，即PGE 2的浓度越高，对巨噬细胞的代谢功能抑制越严重。然而在抑制PGE 2-EP2受体信号通路后能够增强巨噬细胞的代谢能力。
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		+	老年化中线粒体形态变化
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		+	在老年小鼠中也发现髓细胞存在上述的功能障碍，并表现出促炎症表型。研究人员通过构建特异性敲除髓细胞EP2小鼠（EP2敲除小鼠）后其代谢能力增强，其免疫活性特点类似于年轻小鼠。
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		+	此外，透射电镜发现老年小鼠腹腔巨噬细胞线粒体的数量明显减少，线粒体的异常比例高达50%，而在EP2敲除后这些线粒体的形态学障碍并不会出现，线粒体的异常比例不到10%。
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		+	分子生物学实验发现PGE2–EP2信号可以激活蛋白激酶B，进一步激活糖原合成酶，促进葡萄糖合成糖原。而在抑制EP2后葡萄糖6-磷酸和果糖6-磷酸水平增加，促进了葡萄糖的利用。
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		+	随后通过构建了碳的同位素标记物发现敲除EP2后促进葡萄糖进入糖酵解和TCA循环过程提高葡萄糖的利用。这就表明衰老过程中PGE2–EP2信号阻止了葡萄糖的生物利用。
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		+	老年小鼠海马依赖的空间记忆学习出现障碍，在敲除EP2这种障碍不复存在，并且因老年化降低的海马突触蛋白水平也升高了。
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		+	EP2受体特异性表达在海马CA1和皮层的小胶质细胞上，几乎不表达在神经元上。老年小鼠在腹腔连续一个月注射EP2受体抑制剂能够通过大脑的EP2后恢复至年轻状态：小胶质细胞吞噬活性降低；糖原合成减少，糖酵解增强；线粒体的密度增加，其形态也恢复正常了；海马依赖的空间记忆学习能也像年轻小鼠那样了；海马脑区可塑性也恢复年轻小鼠的水，彷佛一夜间老年小鼠回到了年轻时候。
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		+	衰老后EP2受体不仅高度表达在中枢神经系统中，在外周血液髓细胞中也高度表达。研究人员向老年小鼠不能通过血脑屏障的EP2受体抑制性，也能神奇的促进老年小鼠年轻化。
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		+	总的来说，在衰老过程中无论是外周巨噬细胞还是中枢的小胶质细胞因限制葡萄糖的生物利用，因此“关闭”部分代谢活动，参与这些过程的主要是前列腺素E2.抑制前列腺素E2信号通路后，使老年小鼠焕发青春活力，拥有好记忆，年轻几十岁。
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		+	其实前列腺素信号通路并不仅通过逆转吞噬细胞的代谢障碍使小鼠返老还童，还可以通过抑制前列腺素降解酶15-PGDH 让衰老小鼠的肌肉年轻化，富有力量和弹性（2）。在老年化进程中出现各种器官或组织、细胞的衰退，可通过干细胞替代丢失的细胞或受损细胞或通过清除衰老细胞等途径防止组织进一步衰老。但是否真正意义实现返老孩童，还有待商榷。
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		+	【参考文献】
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		+	1. https://doi.org/10.1038/s41586-020-03160-0
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		+	2. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength
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		+	发布于 2021-01-23
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	[https://zhuanlan.zhihu.com/p/346366193?utm_source=wechat_session&utm_medium=social&utm_oi=1235277639935229952&utm_campaign=shareopn 科学家发现前列腺素逆转大脑衰老]		[https://zhuanlan.zhihu.com/p/346366193?utm_source=wechat_session&utm_medium=social&utm_oi=1235277639935229952&utm_campaign=shareopn 科学家发现前列腺素逆转大脑衰老]